La locura de los "casos nuevos"

El lenguaje en torno al Covid-19 está impregnado de metáforas de guerra. La revista Time nos explica "Por qué Estados Unidos está perdiendo la guerra contra el COVID-19", mientras que el NY Times siguió para contarnos "Cómo Estados Unidos perdió la guerra contra el Covid-19". En esta guerra, tenemos dos "recuentos de cadáveres" relacionados para ayudarnos a comprender lo mucho que estamos perdiendo ante este enemigo viral.
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El primer recuento son las muertes acumuladas causadas por Covid-19. Estados Unidos cruzó recientemente la "marca de la milla sombría" de 200.000 muertes debido a la enfermedad. Es un número trágico de muertes, sin duda. Pero también podemos estar seguros de que, como enfermedad infecciosa, el número acumulativo de muertes seguirá aumentando en un futuro indefinido. Nadie sabe cuál será la eficacia de cualquier vacuna futura, pero el Dr. Fauci espera al menos el 75%. En cualquier caso, siempre habrá muertes desafortunadas para agregar al número de muertes acumuladas. Todas las enfermedades infecciosas y, de hecho, todas las enfermedades potencialmente mortales son iguales en este sentido.

 Nadie anticipa la erradicación completa de Covid-19 . Se espera que esta enfermedad alcance un nivel de fondo, todavía infeccioso y ocasionalmente mortal, pero no epidémico. Las muertes acumuladas seguirán aumentando. Los medios de comunicación seguramente continuarán tocando esa siniestra campana porque lleva la gravedad de la situación como ninguna otra estadística.

El segundo recuento que utilizan los medios de comunicación a diario son los "casos nuevos". Estos nuevos casos nos dicen qué tan rápido se está diseminando este virus a través de la población y se usa como lo que podemos esperar como un marcador sustituto de muertes futuras. Ralentizar el aumento de nuevos casos y aplastar cualquier "foco rojo" y "brotes" de nuevos grupos de casos es un motivo principal detrás de todas las medidas sociales, p. Ej. enmascarar mandatos, distanciamiento social y cierres de empresas. Por esta razón, es esencial que entendamos lo que realmente indica un caso nuevo. Y para entender eso, primero tenemos que examinar la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la técnica de laboratorio utilizada para diagnosticar un caso.

​PCR: lo básico

La PCR es una técnica para multiplicar exponencialmente ("amplificar") pequeños trozos de ADN. El ADN, recordemos, está hecho de una secuencia de nucleótidos que se alinean como cuentas en una cuerda. La PCR utiliza pequeñas tiras de nucleótidos sintéticos llamadas "cebadores" que se unen al ADN diana, la pieza que se amplifica. Estos cebadores vienen en pares y se unen a regiones preseleccionadas en el ADN diana en dos ubicaciones que están relativamente próximas entre sí. El proceso de PCR consiste en replicar la tira de ADN entre los dos cebadores unidos para que una copia inicial se convierta en dos. Ejecútelo por otro ciclo y las dos copias se convertirán en cuatro. Y así.

El SARS-CoV-2 es un virus de ARN, no un virus de ADN. Para realizar la PCR en este virus, primero debe convertirse de una hebra de ARN en una hebra de ADN, un proceso llamado "transcripción inversa". Por tanto, la técnica se abrevia como rtPCR.

Digamos que no sabemos si hay algún ADN de SARS-CoV-2 objetivo en nuestra muestra de sangre o, con la prueba de Covid-19, la muestra es de un hisopo nasal. Colocamos la muestra de hisopo en una solución, luego agregamos los cebadores a esa solución. Si no hay ADN objetivo en la muestra, entonces no se une a nada. Ejecute 40 ciclos y todavía no habrá ninguna "señal" que indique que el ADN objetivo se amplificó. Esa prueba se denomina "negativa".

En la siguiente muestra, suponga que hay ADN diana en el hisopo y, por tanto, en la solución. Los cebadores se agregan y se unen al objetivo. Ciclo tras ciclo, 40 veces. Aparece la señal, lo que indica que el ADN diana estuvo presente en la muestra todo el tiempo. Esa muestra dio positivo por Covid-19. ¿Está la persona infectada con el virus? Después de todo, esa es la pregunta importante que debemos haber respondido.

La PCR no puede responder a esa pregunta.

El genoma infeccioso completo del SARS-CoV-2 tiene una longitud aproximada de 30.000 nucleótidos. Si se corta por la mitad, por ejemplo, ninguna mitad podrá llevar a cabo una infección. Solo el genoma intacto completo puede llevar a cabo una infección. Pero cuando se ejecuta la PCR, el objetivo que busca amplificar no es la longitud completa del ADN viral. De hecho, no es la mitad o la cuarta parte del ADN completo.

"Los tamaños de amplicón esperados de los ensayos de CDC son 72 pb, 67 pb y 72 pb de longitud por N1, N2 y N3, respectivamente". [1].

N1, N2 y N3 indican tres regiones diferentes del gen N, que los CDC seleccionaron como objetivos para la PCR. Cabe señalar que los objetivos N1 y N2 se consideran exclusivos del SARS-CoV-2. El objetivo N3 se eligió intencionalmente porque no es exclusivo de SARS-CoV-2, pero "fue diseñado para detectar universalmente todos los virus clade 2 y 3 actualmente reconocidos dentro del subgénero Sarbecovirus, incluidos SARS-CoV-2, SARS-CoV y CoV similares al SARS de murciélago y algalia ". [2]

Los tamaños de amplicón de 72, 67 y 72 nos dicen que, cuando la PCR se realiza de acuerdo con las especificaciones de los CDC, las tres secuencias de ADN diana son 72 nucleótidos ("pares de bases"; pb), 67 nucleótidos y 72 nucleótidos. En otras palabras, cada objetivo representa aproximadamente el 0,2% del genoma viral completo, y la suma de los tres objetivos todavía representa solo el 0,7% del genoma completo. Si se encuentran estos tres objetivos, ¿qué tan seguros podemos estar de que el otro 99,3% del genoma necesario para ser una partícula viral infecciosa también está presente?

Al parecer, no mucho.

El Centro de Medicina Basada en Evidencia de la Universidad de Oxford revisó recientemente la evidencia de que una prueba de PCR positiva se correlaciona con la presencia de virus infecciosos en el individuo que da positivo. Su conclusión no fue alentadora:

"Estos estudios proporcionaron datos limitados de calidad variable de que es poco probable que los resultados de la PCR per se predigan el cultivo viral [es decir, partículas infecciosas] a partir de muestras humanas. Es posible que no se haya prestado suficiente atención a cómo los resultados de la PCR se relacionan con la enfermedad. La relación con la infecciosidad no está clara y más se necesitan datos sobre esto ".

Un estudio más reciente confirmó la falta de correlación entre las partículas virales infecciosas y la positividad de la PCR. El estudio tenía como objetivo determinar en qué medida la irradiación ultravioleta de partículas virales infecciosas afectaba su capacidad para infectar células. Se irradiaron partículas virales infecciosas de una cantidad conocida durante diferentes períodos de tiempo. Después de cada exposición, se realizaron dos pruebas con esas partículas virales: una fue una medida directa de cuántas partículas infecciosas quedaban. El segundo fue la PCR para cuantificar cuántos "objetivos" se encontraron en la muestra.

La tabla 1 de ese artículo tiene los datos reveladores:​

La fila superior muestra el número de partículas infecciosas antes ("Control") y después de cada intervalo de exposición. El número se redujo de aproximadamente 20.000 antes de la exposición a su nivel inferior de aproximadamente 60 partículas infecciosas después de 30 segundos y más. La luz ultravioleta reduce claramente la infecciosidad viral de forma espectacular.

Es la fila inferior la que cuenta la historia. No sólo la "carga viral" no disminuyó a medida que las partículas infecciosas cayeron a niveles muy bajos, sino que las copias virales identificadas por PCR en realidad aumentaron algo. Si bien mediante PCR se encontró que la muestra de control tenía aproximadamente 21 millones de copias del ADN diana, después de 300 segundos de exposición a los rayos UV, se encontró que la misma muestra tenía aproximadamente 30 millones de copias. Curiosamente, después de los primeros 10 segundos de exposición, la PCR arrojó un recuento de más de 57 millones de copias. No es que exista una mala correlación entre las partículas virales infecciosas y la positividad de la PCR. Es que no hay correlación alguna.

De vuelta a los "Casos nuevos"

A pesar de que la PCR no refleja ni la cantidad ni la mera presencia de partículas virales infecciosas, actualmente es el "estándar de oro" para el diagnóstico de un caso de Covid-19. Todas las demás pruebas que se desarrollan (anticuerpos, antígeno rápido, etc.) se validan contra PCR. Esto es como calificar exámenes usando una clave con un número indeterminado de errores. Este problema se ha reconocido desde hace varios meses.

El resultado de utilizar la PCR como prueba de diagnóstico principal es aumentar el número de casos. Estamos diagnosticando una infección con una prueba que no puede determinar una infección y, según la evidencia disponible, se correlaciona en algún lugar entre mal y nada con un virus infeccioso.

Las autoridades sanitarias que han instituido las pruebas de diagnóstico de PCR a través de la Autorización de uso de emergencia (EUA) ciertamente habrían sido conscientes de los problemas potenciales con el uso de la PCR como prueba de diagnóstico.

El 3 de febrero de 2020, los CDC presentaron un paquete EUA para acelerar el uso permitido por la FDA del panel de diagnóstico de los CDC en los Estados Unidos. La FDA emitió el EUA al día siguiente y los CDC enviaron los kits de prueba a los laboratorios de salud pública estatales y locales.

Con los datos a la mano, ciertamente ahora saben que los problemas revisados aquí se han vuelto evidentes. El uso de la PCR para el diagnóstico sobrestimará en un porcentaje desconocido las personas verdaderamente infectadas. ¿Qué pasa con ese porcentaje significativo de personas, estimado en alrededor del 35%, que dan positivo pero no manifiestan síntomas? Quizás no tengan síntomas porque no tienen partículas infecciosas en su cuerpo. Quizás tengan ese 0,7% de ADN viral, pero poco o nada del resto, o el resto está cortado en pedazos benignos. Esto incluiría a personas sanas que han encontrado el virus, su sistema inmunológico hizo lo que se supone que debe hacer y lo dividió en fragmentos no infecciosos para ser eliminado. Pero la PCR registra esos fragmentos como una prueba positiva y se convierten en una estadística de "caso nuevo".

Un artículo de hipótesis muy reciente sugiere que la razón de la creciente discrepancia entre los casos diagnosticados (es decir, la positividad de la PCR) y la tasa de morbilidad/mortalidad de la enfermedad puede tener que ver con el mismo problema que se plantea aquí. Los autores acuñan un término para estos fragmentos virales, fragmentos de ADN viral que incluyen, pero no se limitan a, los fragmentos detectados y amplificados por PCR. Los llaman patrones de partículas moleculares asociados al SARS-CoV-2, o SAMPP.

La exposición a SAMPP a través del contacto con ellos en superficies, en partículas de aire y en otros lugares conduce a la activación inmunológica. Esto puede tomar la forma tanto de formación de anticuerpos como de activación de células T. Quizás sea nuestra exposición a los SAMPP ambientales lo que está impulsando el desarrollo de la inmunidad colectiva.

"Si se prueba la existencia de inmunidad mediada por SAMPP en un huésped con los experimentos adecuados, entonces se saboteará la necesidad de las costosas vacunas basadas en ARN / ADN".​

¿Por qué continuar con una prueba de diagnóstico que no puede diagnosticar una infección pero sobreestima el número de casos? Se trata de percepción. El uso de la PCR para diagnosticar nuevos casos mantiene un suministro constante de personas que son PCR positivas (un "caso nuevo") pero sin virus infecciosos. El control ocurre a través del miedo, y el miedo se mantiene mediante el doble "recuento de cadáveres" de muertes acumuladas y casos nuevos.

Incluso mientras los nuevos grupos de casos, puntos críticos, epicentros y brotes continúan apareciendo en los titulares a diario, la tasa de hospitalizaciones en los EE. UU. debido a Covid-19, un indicador mucho mejor de la tasa de morbilidad humana real de la enfermedad, continúa disminuyendo. Los datos de los CDC son claros al respecto, el gráfico aquí es la tasa general de hospitalización.

Anunciar que la carga total de enfermedad de Covid-19 está disminuyendo en los EE. UU. no es una forma provocativa de mantener políticas en torno al distanciamiento social, el enmascaramiento, el cierre de escuelas u otros elementos de los mandatos sociales de "control de enfermedades". Sin embargo, es una forma de mantener una gran anticipación por una vacuna, la aceptación del rastreo de contactos, la apertura a la vigilancia biométrica y una fijación general en las recomendaciones de las autoridades sanitarias. El mismo Fauci está ahora entre la línea que separa decirnos que la economía está lista para abrirse y recordarnos que debemos seguir este nuevo conjunto de mandatos sociales.

"No lo interprete como un obstáculo para la apertura de la economía", continuó. "Porque si haces las cosas de la manera que te hemos prescrito, es decir, una puerta de entrada a la fase uno, fase dos, fase tres, sin saltar estos puntos de referencia que tienes que buscar, puedes hacer que las personas vuelvan al trabajo de forma segura, conseguir activar la economía". 

En otras palabras, mantén tu máscara puesta, mantén la distancia y espera con anticipación la vacuna.

La brecha mundial entre casos y muertes es dramática y se ensancha cada día. Una vez que se entiende que un "caso" no es necesariamente, y quizás ni siquiera probablemente, un caso de infección activa, en realidad hay algo de consuelo en este elevado número de casos. Muy bien podrían indicar que las exposiciones se defendieron con éxito, con células T activadas y/o formados anticuerpos.

En otras palabras, muchos de esos casos nuevos podrían indicar que las personas aumentan la inmunidad colectiva.