EL PODER DE LA VÍA NRF2

​Identificado hace más de 20 años, y el tema de más de 5,500 artículos publicados, Nrf2, o factor nuclear (derivado de eritroides 2)-similar 2, es un factor de transcripción sensible a redox muy importante en todos los mamíferos. [1] Se le conoce como el activador de la defensa celular, el principal interruptor antioxidante y el guardián y guardián de la salud y la longevidad. [1]

"La activación de Nrf2 crea una producción posterior de proteínas y enzimas antioxidantes, que proporcionan beneficios más allá de los antioxidantes de acción directa.

Los suplementos antioxidantes tienen una acción directa sobre el efecto oxidativo de los radicales libres, como las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno (RNS). Sin embargo, con el descubrimiento de Nrf2 y su ruta de señalización, ahora es posible mejorar indirectamente los sistemas de defensa celular. [1] Al regular una gran red de genes protectores de células (citoprotectores), la activación de Nrf2 es fundamental para la capacidad del cuerpo de hacer frente a los estresores internos y externos, incluidos los inflamatorios, oxidativos y ambientales. [2] También es muy importante para la homeostasis mitocondrial y la integridad estructural. [3]

Nrf2 es una clave intrínseca que modula la expresión génica del antioxidante primario de la célula, la desintoxicación y los mecanismos inflamatorios. [1]​

​LOS OBJETIVOS GENÉTICOS DE NRF2

Nrf2 regula más de 600 genes. Más de 100 de estos están codificados para proteínas citoprotectoras, que aumentan el metabolismo y la eliminación de toxinas, reducen el estrés oxidativo y mantienen la homeostasis celular. [2,4] Nrf2 se dirige a genes involucrados en:

• Síntesis y conjugación de glutatión
• Proteínas antioxidantes y actividad enzimática
• Enzima metabolizante xenobiótica y actividad transportadora
• Metabolismo
• Transcripción. [4]

La activación de Nrf2 crea una producción posterior de proteínas y enzimas antioxidantes, que proporcionan beneficios más allá de los antioxidantes de acción directa.

Estos productos resultantes no se consumen por completo en las reacciones redox (a diferencia de los antioxidantes de acción directa como la vitamina C) y pueden restaurar algunos antioxidantes producidos endógenamente, como la CoQ10 y la vitamina E, a su estado reducido. Además, tienen una larga duración de acción, por lo que no necesitan ser producidos continuamente. [1]

Algunas de las enzimas y proteínas más protectoras críticas para la reducción de ROS y RNS, y activadas por Nrf2, incluyen:

• Catalasa y superóxido-dismutasa (SOD)
• GSH sintasa, GSH-peroxidasas y GSH-reductasa
• Tioredoxina y tioredoxina reductasa
• Proteína de choque térmico 70 (HSP70)
• Haem oxigenasa-1 (HO-1). [5]

La capacidad de Nrf2 para inducir enzimas hepáticas de fase 2 también lo convierte en un poderoso agente de desintoxicación. Los principales ejemplos son el gen NAD (P) H: quinona reductasa (NQO1), que es uno de los que responde más fuertemente a la activación química y genética de Nrf2, y las glutatión-S-transferasas (GST). Ambos son necesarios para la desintoxicación de esteroides y toxinas. [1,6]

Otras enzimas de fase 2 reguladas por la activación de Nrf2 son UDP-glucuronosiltransferasa, N-acetiltransferasas y sulfotransferasas. Aunque la mayor parte de la investigación se ha centrado en la fase 2, Nrf2 también afecta el sistema de monooxigenasa citocromo P450 de desintoxicación hepática de fase 1. [5]

Los productos posteriores de Nrf2 a menudo se regulan a través de un elemento promotor que se encuentra en muchos genes citoprotectores, llamado Elemento de Respuesta Antioxidante (ARE). Cuando se combina con Nrf2 y una proteína de unión llamada proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (Keap1), se forma un sistema de supervivencia celular: la vía de señalización Keap1-Nrf2-ARE. [4,6]

​EL CAMINO KEAP1-NRF2-ARE

La estabilidad, el control y la liberación de Nrf2 se basa principalmente en la proteína inhibidora, Keap1. [7] Cuando no se usa Nrf2, Keap1 se unirá a Nrf2 inhibiendo su liberación y mediando la degradación proteasomal. [3,5]

Keap1 también es un sensor altamente sintonizado de una amplia gama de activadores o inductores, especialmente el estrés oxidativo y electrofílico. Cuando los inductores están presentes, bloquean la descomposición de Nrf2 e interrumpen la interfaz de unión. [3,4] Esto permite que Nrf2 viaje y se acumule dentro del núcleo de la célula.

Aquí forma un complejo con una pequeña proteína (Maf), se une a ARE e inicia la transcripción génica. [3]

Los ARE, también llamados Elementos de Respuesta Electrofílica (EpRE), juegan un papel fundamental en la defensa celular, y se encuentran en la región promotora reguladora de cientos de genes. [1,6] El descubrimiento de los ARE deshizo los mecanismos moleculares detrás de Nrf2 y Keap1. [7] Estos elementos promotores aumentan la transcripción génica y, por lo tanto, la producción de enzimas y proteínas beneficiosas, que protegen a la célula del daño oxidativo. [8]

​EL EFECTO DE NRF2 EN LA SALUD Y ENFERMEDAD

El estrés oxidativo y la inflamación contribuyen a una gran cantidad de enfermedades crónicas, incluidas la aterosclerosis, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la artritis reumatoide, el cáncer, la diabetes, la obesidad, el síndrome metabólico y muchos más. Aunque la patología de cada una de estas enfermedades es diferente, Nrf2 juega un papel en muchas de ellas. [6]

Se considera un factor protector importante contra estas afecciones relacionadas con el estrés oxidativo. [9]

"Por lo tanto, la activación o inhibición de Nrf2 en respuesta al estrés oxidativo y electrofílico celular, y diseñada para restaurar la homeostasis redox, abre una nueva forma de comprender, prevenir o incluso curar estas enfermedades complejas". [6]

Si bien el estrés oxidativo activa Nrf2, los investigadores han buscado otras formas de inducir esta proteína para beneficio humano. Curiosamente, hay una gran cantidad de activadores de Nrf2 en alimentos y suplementos dietéticos, e incluso en las opciones de estilo de vida.

ACTIVADORES FITOQUÍMICOS DE NRF2

El consumo de frutas y verduras no solo satisface las necesidades nutricionales, sino que también proporciona una rica fuente de antioxidantes. [7] Sin embargo, una extensa investigación preclínica ahora demuestra que muchos fitoquímicos en alimentos y suplementos también regulan Nrf2; aumentando así el soporte antioxidante intrínseco y duradero. [8] Éstos incluyen:

• astaxantina (de algas, pescado y levadura)
• arándano
• catequinas (del té, cacao, legumbres y uvas)
• café
• curcumina (de la cúrcuma)
• ácido elágico (de bayas, frutas y nueces)
• ajo
• jengibre
• extractos de hierbas de: cardo mariano, canela, romero, hinojo, ginseng, schisandra, magnolia
• isoflavonas (de legumbres)
• kiwi
• naringenina (de cítricos)
• nutrientes: vitamina D, zinc, cromo y arginina
• granada
• camote morado
• resveratrol (de uvas, maní y bayas)
• sulforafano (de vegetales crucíferos)
• proteína de suero. [8-15]

​
Los activadores nutricionales Nrf2 más conocidos y ampliamente utilizados son el sulforafano, el resveratrol y la curcumina. [8]

Sulforafano 

Un potente inductor de la vía Nrf2, [8] el bajo peso molecular y la naturaleza lipofílica del sulforafano significa que también tiene una alta biodisponibilidad. [1] Aunque no tiene un efecto antioxidante directo, [1] el sulforafano interactúa específicamente con el complejo Nrf2-Keap1, permitiendo la translocación nuclear y la activación de genes que responden a ARE. [8] Como parte de esta interacción con Nrf2, el sulforafano es un potente inductor enzimático de fase 2. [1]​

Resveratrol

Conocido por su efecto antioxidante directo y sus amplias acciones biológicas, la investigación preclínica también ha demostrado que el resveratrol activa eficazmente el complejo Nrf2 / ARE. [8,16] Aunque no se conoce el mecanismo exacto, puede ser mediante la unión directa a NrF2 o Keap1. [16]

Los estudios de diabetes demuestran que el resveratrol reduce el estrés oxidativo inducido por hipoglucemia y la inflamación renal, a través de su capacidad para mejorar la expresión renal de Nrf2 / Keap1 y las proteínas reguladoras aguas abajo. [10] El resveratrol también limita la peroxidación de lípidos a través de esta vía, con el consiguiente aumento de la regulación de SOD y HO-1. [16]

Cúrcuma 

Se ha demostrado que la curcumina, un antioxidante directo e indirecto, induce fuertemente las enzimas de desintoxicación de fase 2, como HO-1, a través de la activación de la vía Nrf2-ARE.

Esta medida preventiva contra el cáncer fue respaldada en un estudio in vivo a largo plazo. Parece que la curcumina bloquea la proteína inhibitoria Keap1, al tiempo que aumenta la unión de Nrf2-ARE. [7]

"La elucidación del mecanismo por el cual Nrf2 actúa como un 'interruptor' citoplasmático para activar una batería de genes citoprotectores podría anunciar un nuevo paradigma en la ciencia de la nutrición". [1]

​OTROS ACTIVADORES SALUDABLES DE NRF2

El proceso por el cual el cuerpo responde a los niveles de estrés subletal se llama hormesis.

Este es un concepto que propone niveles bajos de estrés pro-oxidante que son saludables y pueden prolongar la longevidad. El ejercicio moderado, la restricción calórica y la exposición prooxidante son factores estresantes horméticos. [5] Parece que Nrf2 también sigue una regla hormética, que se activa mediante señales prooxidantes leves y se inhibe por grandes ataques oxidativos. [1]

Por lo tanto, el ejercicio moderado y la restricción calórica pueden ser actividades valiosas para promover la salud. Cualquier ejercicio aumenta el transporte de glucosa y oxígeno a través de las mitocondrias con un aumento resultante en ROS. En el ejercicio moderado, se crea un bajo efecto prooxidante, que induce la biogénesis mitocondrial y aumenta la expresión de SOD y HO-1. [5] La investigación indica que la señalización y la actividad de Nrf2 se ven afectadas por la edad, lo que puede contribuir a un mayor riesgo de enfermedad relacionada con la edad en los ancianos. Afortunadamente, los ensayos preclínicos muestran que esta disminución puede reducirse con ejercicio moderado. [6] Además, la restricción calórica se ha relacionado con la desaceleración del metabolismo, reduciendo ROS y disminuyendo el desarrollo de enfermedades relacionadas con ROS. [5]

La proteína dietética adecuada también es importante para la activación de Nrf2. Una propiedad compartida por todos los inductores es su capacidad de reaccionar con grupos azufre; por lo tanto, los aminoácidos azufrados de los alimentos ricos en proteínas son necesarios para Keap1-Nrf2-ARE vía para funcionar. [1]

Sobreactivación de NRF2

La investigación ha indicado que la activación continua y persistente de Nrf2 puede producir un efecto negativo en algunas células cancerosas. [6] Sin embargo, esto solo puede ocurrir con altas dosis de manipulación farmacéutica, mutaciones genéticas de Keap1 y Nrf2 y cambios en la fisiología debido al cáncer. [7] Esta activación es diferente de los efectos intermitentes y beneficiosos de los alimentos, las hierbas, los suplementos y el ejercicio moderado. [6]

Aunque las altas dosis de antioxidantes pueden inhibir la vía de Nrf2, todavía hay evidencia que está surgiendo. Presumiblemente, dependería de varios factores, como el tipo de célula, el estado de salud, la dosis y el tipo de antioxidante. Por lo tanto, se recomienda que la dosificación de baja a moderada sea la más beneficiosa para la activación de Nrf2, mientras que se enfoca específicamente en la prevención de enfermedades, la prevención de recurrencias de la enfermedad o la desaceleración de la progresión de la enfermedad en la etapa temprana de la enfermedad. [6]

En conclusión, Nrf2 juega un papel profundo en los procesos fisiológicos y patológicos. Un regulador maestro de la respuesta antioxidante y la eliminación de xenobióticos, también es un modulador de la inflamación, la programación metabólica, la proliferación celular y la supervivencia. La activación de esta vía crítica ahora es posible con muchas intervenciones nutricionales y de estilo de vida saludables.

Referencias 

1. Houghton CA, Fassett RG, Coombes JS. Sulforaphane and other nutrigenomic Nrf2 activators: can the clinician's expectation be matched by the reality? Oxid Med Cell Longev 2016;2016:7857186. [Full text]
   
   
2. Eggler AL, Savinov SN. Chemical and biological mechanisms of phytochemical activation of Nrf2 and importance in disease prevention. Recent Adv Phytochem 2013;43:121-155. [Full text]
   
   
3. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. The emerging role of Nrf2 in mitochondrial function. Free Radic Biol Med 2015;88(Pt B):179-188. [Full text]
   
   
4. Lu MC, Ji JA, Jiang ZY, et al. The Keap1-Nrf2-ARE pathway as a potential preventive and therapeutic target: an update. Med Res Rev 2016;36(5):924-963. [Abstract]
   
   
5. Bocci V, Valacchi G. Nrf2 activation as target to implement therapeutic treatments. Front Chem 2015;3:4. [Full text]
   
   
6. Gao B, Doan A, Hybertson BM. The clinical potential of influencing Nrf2 signaling in degenerative and immunological disorders. Clin Pharmacol 2014;6:19-34. [Full text]
   
   
7. Huang Y, Li W, Su ZY, et al. The complexity of the Nrf2 pathway: beyond the antioxidant response. J Nutr Biochem 2015;26(12):1401-1413. [Full text]
   
   
8. Jiménez-Osorio AS, González-Reyes S, Pedraza-Chaverri J. Natural Nrf2 activators in diabetes. Clinica Chimica Acta 2015;448:182-192. [Abstract]
   
   
9. Hodges RE, Minich DM. Modulation of metabolic detoxification pathways using foods and food-derived components: a scientific review with clinical application. J Nutr Metab 2015;2015:760689. [Full text]
   
   
10. Bhakkiyalakshmi E, Sireesh D, Rajaguru P, et al. The emerging role of redox-sensitive Nrf2-Keap1 pathway in diabetes. Pharmacol Res 2015;91:104-114. [Abstract]
    
    
11. Dong Q, Hou H, Wu J, et al. The Nrf2-ARE pathway is associated with Schisandrin b attenuating benzo(a)pyrene-induced HTR cells damages in vitro. Environ Toxicol 2016;31(11):1439-1449. [Full text]
    
    
12. Fan J, Liu D, He C, et al. Inhibiting adhesion events by Panax notoginseng saponins and Ginsenoside Rb1 protecting arteries via activation of Nrf2 and suppression of p38 - VCAM-1 signal pathway. J Ethnopharmacol 2016;192:423-430. [Abstract]
    
    
13. Kerasioti E, Stagos D, Tzimi A, et al. Increase in antioxidant activity by sheep/goat whey protein through nuclear factor-like 2 (Nrf2) is cell type dependent. Food Chem Toxicol 2016;97:47-56. [Abstract]
    
    
14. Sun Z, Park SY, Hwang E, et al. Dietary Foeniculum vulgare mill extract attenuated UVB irradiation-induced skin photoaging by activating of Nrf2 and inhibiting MAPK pathways. Phytomedicine 2016;23(12):1273-1284. [Abstract]
    
    
15. Surai PF. Silymarin as a natural antioxidant: an overview of the current evidence and perspectives. Antioxidants (Basel) 2015;4(1):204-247. [Full text]
    
    
16. Poulose SM, Thangthaeng N, Miller MG, et al. Effects of pterostilbene and resveratrol on brain and behavior. Neurochem Int 2015;89:227-233. [Abstract]