Orthomolecular Medicine News Service, Mar 21, 2020 (OMNS 21 de marzo de 2020) La evidencia sobre la neumonía por COVID-19 y el conocimiento bien establecido sobre afecciones relacionadas sugiere que es causada por la hiperactivación de las células efectoras inmunes. Las dosis altas de vitamina C pueden suprimir estos efectores del sistema inmunitario. Como se sabe que el tratamiento intravenoso con altas dosis de vitamina C es seguro, esto sugiere que la alta dosis intravenosa de vitamina C puede ser el tratamiento de elección en las primeras etapas de COVID-19. Los coronavirus (CoV) son virus de ARN grandes, envueltos y de sentido positivo que infectan una amplia gama de vertebrados y causan enfermedades de importancia médica y veterinaria. Desde la década de 1960, se sabe que los coronavirus respiratorios humanos circulan en todo el mundo y causan infección respiratoria con síntomas bastante leves, lo que sugiere que están bien adaptados al huésped humano. Sin embargo, los coronavirus zoonóticos, como el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV), pueden causar infección severa del tracto respiratorio con alta mortalidad [1]. Patología pulmonar durante la infección grave por coronavirus.Los principales tipos de células que se encuentran en el tracto respiratorio inferior son las células epiteliales alveolares y los macrófagos alveolares (AM). Los AM son susceptibles a las infecciones, pero también pueden liberar una cantidad significativa de partículas de virus infecciosos. Los exámenes patológicos de muestras obtenidas de pacientes que murieron de SARS revelaron daño alveolar difuso, acompañado de hiperplasia prominente de células epiteliales pulmonares y presentación de macrófagos alveolares e intersticiales activados. Sorprendentemente, estas manifestaciones pulmonares generalmente se encontraron después del aclaramiento de la viremia (virus en la sangre) y en ausencia de otras infecciones oportunistas. Por lo tanto, el daño alveolar de las respuestas inflamatorias locales puede deberse a una respuesta inmune excesiva del huésped [2]. En un modelo murino de infección por SARS, la replicación rápida y robusta del virus estuvo acompañada de una respuesta retardada de IFN tipo I (interferon). Por consiguiente, la expresión de IFN tipo I apenas era detectable en la mayoría de los tipos celulares. Las células dendríticas plasmocitoides son una notable excepción. Utilizan TLR7 (receptor 7 tipo toll) para detectar ácidos nucleicos virales y pueden inducir una expresión robusta de IFN tipo I después de la infección por coronavirus. La replicación extremadamente rápida de SARS-CoV junto con el inicio tardío de una respuesta de IFN tipo I causó inflamación pulmonar extensa. Esto fue acompañado por la afluencia de monocitos-macrófagos inflamatorios, que son atraídos por señales inflamatorias. Además, los macrófagos produjeron además altos niveles de señales inflamatorias a través de la estimulación de una respuesta IFN tipo I, lo que resulta en una mayor afluencia de macrófagos en un circuito de retroalimentación patológica. En total, la acumulación masiva de macrófagos inflamatorios patógenos aumentó la gravedad del SARS. Además, la desregulación inmune inducida por IFN tipo I apoyó la apoptosis de las células T, lo que normalmente promovería la eliminación del virus, lo que da como resultado un número reducido de células T CD8 y CD4 específicas del virus [1, 3]. Activación de células inmunes efectorasLa rápida cinética de la replicación del SARS-CoV y el retraso relativo en la señalización de IFN tipo I pueden promover la acumulación inflamatoria de macrófagos M1, lo que sugiere que el antagonismo dirigido de esta vía mejoraría los resultados en pacientes con infecciones graves por coronavirus [2]. Cabe destacar que la nueva infección por coronavirus de 2019 (COVID-19) se comporta de manera muy similar al SARS-CoV; El virus responsable de COVID-19 se ha denominado SARS-CoV-2. Por lo general, la neumonía por COVID-19 progresa rápidamente con el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y el shock séptico, que eventualmente son seguidos por falla orgánica múltiple debido a una tormenta de citocinas inducida por virus en el cuerpo [4]. En respuesta a la infección, los macrófagos deben reaccionar rápidamente con una explosión proinflamatoria sustancial para matar microorganismos y reclutar células inmunes adicionales al sitio de la infección. El fenotipo inflamatorio en los macrófagos normalmente está estrechamente asociado con un fuerte aumento en la tasa de glucólisis. Esto hace que los macrófagos activados y los linfocitos T efectores cambien a una alta absorción de glucosa, incluso en condiciones ricas en oxígeno, lo que se conoce como el "efecto Warburg", similar a las células cancerosas. El efecto Warburg está asociado con diversos procesos celulares, como la angiogénesis, la hipoxia, la polarización de los macrófagos y la activación de las células T. Este fenómeno está íntimamente relacionado con varios trastornos, como sepsis, enfermedades autoinmunes y cáncer [5]. Otro aspecto interesante de la inducción de la glucólisis en las células inmunes activadas es el papel de la enzima glucolítica, la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH). Se ha demostrado que GAPDH se une al ARNm que codifica IFNγ, reprimiendo su traducción en proteína. Sin embargo, tras la activación de la glucólisis, GAPDH se disocia del ARNm de IFNγ, lo que permite su traducción en proteínas[6]. Además, debido a la estimulación de la vía glucolítica en las células inmunes activadas, su TCA (ciclo del ácido cítrico) se ve interrumpido. Por lo tanto, se produce una acumulación de varios metabolitos, incluido el succinato, que, a su vez, puede aumentar la activación dependiente del factor inducible por la hipoxia de genes diana, como IL-1ß y el transportador de glucosa GLUT1 [7]. GLUT1 se requiere para la reprogramación metabólica, activación y expansión de linfocitos efectores y macrófagos M1 [7, 8]. Interacción entre macrófagos y células alveolares epiteliales tipo II (ATII)Los IFN tipo I (interferones tipo I) producidos por casi todos los tipos de células desempeñan un papel vital en la defensa del huésped contra la infección viral y la inmunovigilancia del cáncer. En respuesta a los productos virales, los receptores de reconocimiento de patrones, como los receptores similares al gen I (RIG-I) inducible por ácido retinoico, envían una señal para desencadenar la producción de IFN tipo I en las células epiteliales alveolares. Al detectar ARN virales citosólicos, estos RLR experimentan cambios conformacionales y oligomerización, para reclutar un adaptador de señalización llamado proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS). Una vez activado, MAVS provoca la fosforilación de IRF3 y la posterior transcripción y expresión de IFN tipo I [9]. Los macrófagos activados producen grandes cantidades de lactato, que exportan fácilmente con transportadores de carboxilato [5]. Las células epiteliales alveolares importan el lactato y lo usan como sustrato para la producción de energía oxidativa mitocondrial (ATP) [10]. En las células ATII, el lactato inhibe la localización de MAVS en mitocondrias, la asociación RLR-MAVS y la agregación de MAVS y la activación de la señalización aguas abajo. El lactato hace esto uniéndose al dominio TM de MAVS. Por lo tanto, el lactato liberado por macrófagos puede atenuar la respuesta inmune innata del huésped al disminuir la producción de IFN tipo I para la eliminación viral [9]. Mecanismo de acción propuesto de altas dosis de vitamina C en células efectoras inmunesLa vitamina C es un cofactor antioxidante y enzimático esencial para las reacciones fisiológicas, como la producción de hormonas, la síntesis de colágeno y la potenciación inmunológica. Los humanos no pueden sintetizar vitamina C; por lo tanto, deben adquirir vitamina C de fuentes dietéticas [11]. La vitamina C es transportada a través de las membranas celulares por el cotransportador de vitamina C de sodio (SVCT). Además, la vitamina C oxida espontáneamente tanto intracelular como extracelularmente a su forma biológicamente inactiva, el deshidroascorbato (DHA) [11, 12]. El DHA es inestable a pH fisiológico y, a menos que el glutatión (GSH) lo reduzca de nuevo a vitamina C, puede hidrolizarse irreversiblemente. Por lo tanto, el DHA se reduce a vitamina C después de la importación a expensas de GSH, tiorredoxina y NADPH (fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido). En consecuencia, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) aumenta dentro de algunas células inmunes activadas (similar a las células cancerosas) debido al agotamiento de los sistemas de eliminación de ROS que involucran parejas redox, como NADPH / NADP + y GSH / GSSG (disulfuro de glutatión). Por lo tanto, las dosis altas de vitamina C pueden funcionar como prooxidantes de forma dependiente del tipo celular [12]. La sepsis se caracteriza por inflamación sistémica, aumento del estrés oxidativo, resistencia a la insulina e hipoxia periférica. Sorprendentemente, la sepsis severa resultó en un aumento de ~ 43 veces en la expresión de GAPDH [13]. La GAPDH es una enzima sensible a la redox que puede llegar a limitar la velocidad cuando la glucólisis se regula por aumento debido al efecto Warburg, como lo es tanto en las células cancerosas [12] como en las células inmunes activadas. Además de oxidar e inhibir la GAPDH, los niveles elevados de ROS también pueden provocar daños en el ADN y la activación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). La activación de PARP conduce al consumo de NAD + (nicotinamida adenina dinucleótido) después del tratamiento con vitamina C. Significativamente, se requiere NAD + para la actividad enzimática de GAPDH como cofactor; por lo tanto, la disminución de NAD + disminuye aún más la actividad enzimática de GAPDH. En conjunto, la inhibición de la GAPDH inducida por la vitamina C en dosis altas disminuye la generación de ATP y piruvato que de otro modo induciría una crisis energética, que en última instancia conduciría a la muerte celular [11, 12]. En otras palabras, la inhibición de la GAPDH por la vitamina C puede a su vez inhibir las células efectoras inmunes y su inmunosupresión relacionada. Estos resultados proporcionan una justificación mecanicista para explorar el uso terapéutico de la vitamina C para prevenir la hiperactivación inflamatoria en las células mieloides y linfoides. Tratamiento intravenoso de altas dosis de vitamina C para la enfermedad 2019-nCoVLos resultados de los metanálisis han demostrado que el tratamiento intravenoso (IV) con altas dosis de vitamina C tiene beneficios significativos en el tratamiento de la sepsis y el shock séptico. [14,15] La sepsis es un síndrome de disfunción orgánica potencialmente mortal provocado por una reacción inflamatoria sistémica a los microorganismos patogénicos y sus productos. El SDRA, condición devastadora y a menudo letal, también es común entre los pacientes con respuesta inflamatoria sistémica, como la sepsis [16]. Rolipram, un inhibidor típico de la fosfodiesterasa-4, puede inhibir la producción de TNFα en macrófagos activados y restringir la respuesta inflamatoria aguda. Rolipram fue sugerido como un nuevo tratamiento farmacológico para la sepsis y el shock séptico debido a sus potentes efectos inmunosupresores [17]. Por analogía, los efectos beneficiosos de las dosis altas intravenosas de vitamina C en la sepsis y el shock séptico también pueden deberse a sus efectos inmunosupresores. Mientras que las células efectoras inmunes dependen de la glucólisis para sus funciones bioenergéticas, las células epiteliales pulmonares utilizan la fosforilación oxidativa mitocondrial para producir ATP. Por lo tanto, el tratamiento con altas dosis de vitamina C actúa como un prooxidante para las células inmunes, pero como un antioxidante para las células epiteliales pulmonares. Además, el tratamiento con vitamina C puede proteger la inmunidad innata de ATII mediante la inhibición de la secreción de lactato, producida por las células inmunes activadas. En relación con el papel prooxidante de la vitamina C, que requiere concentraciones farmacológicas (milimolares) en lugar de fisiológicas (micromolar), reevaluar la infusión de altas dosis de vitamina C sería una opción oportuna para el SDRA relacionado con COVID-19. En total, los pacientes diagnosticados con COVID-19 y hospitalizados con dificultad para respirar y biomarcadores anormales parecerían ser excelentes candidatos para un corto período de tratamiento con dosis altas de vitamina C intravenosa en el período temprano de la enfermedad. Sin embargo, una preocupación que puede surgir con el tratamiento con altas dosis de vitamina C es la muerte celular osmótica de las células inmunes (pero no la apoptosis) que podría generar una inflamación local en el medio alveolar. Por lo tanto, el tratamiento con glucocorticoides IV debe agregarse para atenuar las posibles complicaciones inflamatorias del tratamiento con altas dosis de vitamina C. Un régimen de tratamiento previamente experimentado y comparablemente bien tolerado para altas dosis de vitamina C intravenosa podría ser la administración de 50 mg / por kilogramo de peso corporal cada 6 horas durante 4 días [16] con una restricción de glucosa. Además, se debe agregar hidrocortisona 50 mg IV cada 6 horas durante 7 días para luchar contra la inflamación inducida por la terapia. La vitamina C, cuando se usa como agente parenteral en dosis altas, puede actuar pleiotrópicamente como prooxidante para atenuar la expresión del mediador proinflamatorio, mejorar el aclaramiento del líquido alveolar y actuar como antioxidante para mejorar las funciones de las células epiteliales. Referencias1. Kindler E, Thiel V. (2016) SARS-CoV and IFN: Too Little, Too Late. Cell Host Microbe. 19:139-141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26867172 .
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